Симпони р-р для п/к введ. 50мг/0,5мл шприц-ручка смартджект №1

Исследования взаимодействия не проводились.
Одновременное применение с другими биологическими лекарственными препаратами. Одновременное применение голимумаба с ЛС, использующимися по аналогичным показаниям, в т.ч. анакинрой или абатацептом, не рекомендуется.
Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты. Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с терапией голимумабом (см. «Меры предосторожности»).
Метотрексат. Хотя совместное применение метотрексата приводит к увеличению равновесных C_min голимумаба у пациентов с РА, ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или метотрексата (см. «Фармакокинетика»).

В 0,5 мл раствора содержится:
действующее вещество: голимумаб 50 мг;
вспомогательные вещества: сорбитол 20,5 мг, гистидин 0,44 мг, полисорбат-80 0,075 мг, вода для инъекций 0,5 мл.

В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 10,7% в контрольных группах). Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, ХСН, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения (см. «Ограничения к применению»).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период использования голимумаба, перечислены ниже. Они представлены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (не может быть оценена исходя из доступных данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит, ринит); часто - бактериальные инфекции (такие как флегмона), инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония), вирусные инфекции (такие как грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс; нечасто - сепсис, в т.ч. септический шок, оппортунистические инфекции (бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальный артрит, пиелонефрит; редко - реактивация гепатита В, туберкулез, инфекционный бурсит.
Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто - опухоли (такие как рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко -лимфома, лейкоз, меланома; частота неизвестна - гепатолиенальная Т-клеточная лимфома¹, карцинома Меркеля¹.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения; редко - апластическая анемия¹.
Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоантитела; редко - системные аллергические реакции (анафилактические реакции), системный васкулит, саркоидоз.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: нечасто -повышение уровня глюкозы и липидов в крови.
Нарушение психики: часто - депрессия, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезия; нечасто - нарушение равновесия; редко - демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), дисгевзия.
Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (помутнение), конъюнктивит, аллергические реакции (покраснение, раздражение).
Со стороны сердца: нечасто - аритмия, стенокардия; редко -застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся).
Со стороны сосудов: часто -артериальная гипертензия; нечасто -тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия; редко - болезнь Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперреактивность бронхов); нечасто - интерстициальное заболевание легких.
Со стороны ЖКТ: часто -диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), стоматит; нечасто - запор, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня AЛT, ACT; нечасто - холелитиаз, нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, дерматит; нечасто - псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница; редко - эксфолиация, васкулит (кожный).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - волчаночноподобный синдром.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - заболевания мочевого пузыря, заболевания почек.
Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - заболевания молочных желез, нарушения менструации.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - гипертермия, астения, реакции в месте введения (эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции), дискомфорт в области груди; редко - медленное заживление в месте инъекции.
Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением: часто - переломы костей.
¹Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции (см. «Ограничения к применению»)
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения - 60,9; 95% ДИ: 54,9; 67,3) по сравнению с 10,7% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения - 53,2; 95% ДИ: 44,4; 63,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 35,9 (95% ДИ: 34,8; 37,1) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 22,8% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет - 130,4; 95% ДИ: 121,6; 139,7) по сравнению с 19,9% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет - 123; 95% ДИ: 109,4; 137,8). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 83,5 (95% ДИ: 81,8; 85,3) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА и АС серьезные инфекции наблюдались у 1,4% пациентов в группах голимумаба и 1,3% пациентов в контрольных группах. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА и АС составила 7,4 (95% ДИ: 4,6; 11,1) в группе голимумаба 100 мг, 3,3 (95% ДИ: 1,3; 6,9) в группе голимумаба 50 мг и 4,2 (95% ДИ: 1,8; 8,2) в группе плацебо.
В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах.
Серьезные инфекции, наблюдаемые при терапии голимумабом, включали туберкулез, бактериальные инфекции, в т.ч. сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,3 (95% ДИ: 3,8; 4,8) в группе голимумаба 100 мг и 2,7 (95% ДИ: 2,2; 3,3) в группе голимумаба 50 мг.
Злокачественные опухоли (см. «Ограничения к применению»)
Лимфома. Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение 2 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 9 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг, 8 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ: 0; 0,16) и 0,12 (95% ДИ: 0,05; 0,24) в группе голимумаба 50 и 100 мг соответственно и 0 (95% ДИ: 0; 0,63) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов, переведенных с других ингибиторов ФНО, которые имели бóльшую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли. В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 2 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 2 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 29 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,39 (95% ДИ: 0,28; 0,53) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31; 2,22) для группы плацебо.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме немеланомного рака кожи) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 20 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 32 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,51 (95% ДИ: 0,38; 0,67) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31; 2,22) для группы плацебо.
Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой. Введение голимумаба проводилось п/к в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200, 100 или 50 мг каждые 4 нед вплоть до недели 52. Было диагностировано 8 случаев развития опухолей в объединенных группах голимумаба (N=230) и ни одного случая в группе плацебо (N=79). У 1 пациента наблюдалась лимфома, у 2 пациентов - немеланомный рак кожи и у 5 пациентов - другие нелимфоцитарные злокачественные опухоли.
На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38; 6,28) в группах голимумаба, в т.ч. лимфом -0,4 (95% ДИ: 0,01; 2,2), немеланомного рака кожи - 0,79 (95% ДИ: 0,1; 2,86) и других злокачественных опухолей -1,99 (95% ДИ: 0,64; 4,63). В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0 (95% ДИ: 0; 2,94). Значение данного факта не установлено.
Неврологические нарушения
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) бóльшая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.
Повышение активности печеночных ферментов
На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1–27,4% пациентов); в исследовании у пациентов с АС частота умеренного повышения AЛT в группах голимумаба была выше (25,6%), чем в контрольных группах (3,9%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности AЛT была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. У пациентов с АС частота небольшого повышения активности AЛT в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности AЛT (>1 и <3×ВГН) отмечалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (8 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) легкое повышение активности AЛT отмечалось у 17,4% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности AЛT >5×ВГН отмечалось нечасто. Частота повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (0,4–0,9%), чем в контрольных группах (0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ >5×ВГН была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось или разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения.
На контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ >5×ВГН наблюдалось у сопоставимого числа пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3 и 1% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) повышение активности АЛТ >5×ВГН отмечалось у 0,7% пациентов, принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.
В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.
Реакции в месте инъекции
На контролируемом этапе базовых клинических исследований реакции в месте инъекции наблюдались у 5,1% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению применения голимумаба.
В контролируемых исследованиях IIb и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК II/III фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.
Антинуклеарные антитела (AHA)/антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК)
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% пациентов в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые AНA-положительными (титры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК, при наблюдении в течение 1 года было нечастым.

Однократное в/в введение доз до 10 мг/кг в клиническом исследовании не сопровождалось дозолимитирующей токсичностью. В случае передозировки у пациента рекомендуется контролировать признаки или симптомы нежелательных эффектов и немедленно назначить симптоматическое лечение.

П/к, доза и схема введения зависят от показания.

Гиперчувствительность к голимумабу; активный туберкулез или другие тяжелые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции; умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA); беременность; период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Ограничения к применению
Инфекции
Перед назначением голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 мес после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена (см. «Противопоказания»).
Голимумаб не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении голимумаба у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска развития инфекции.
Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба должно быть прекращено в случаяе тяжелой инфекции или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии вплоть до контроля инфекционного процесса.
Перед началом лечения голимумабом пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения голимумабом.
Туберкулез
Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.
До начала терапии голимумабом пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.
При диагностировании активного туберкулеза терапию голимумабом начинать нельзя (см. «Противопоказания»).
При подозрении на латентный туберкулез следует получить консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом.
При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала лечения голимумабом.
У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития тубегркулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии голимумабом. Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапий до начала терапии голимумабом у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.
Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию голимумабом, в т.ч. пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии голимумабом.
Реактивация вируса гепатита В
Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в т.ч. с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.
Данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии и ингибиторов ФНО-α у пациентов — хронических вирусоносителей не доступны.
При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Злокачественные опухоли
Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α-терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.
Злокачественные опухоли у детей
В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях образования злокачественных опухолей (некоторые с летальным исходом) у детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте <18 лет). Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включая опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Роль ингибиторов ФНО в развитии злокачественных опухолей у детей и подростков остается неясной.
Лимфома и лейкоз
В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. В клинических исследованиях IIb и III фазы частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. В ходе пострегистрационного применения ингибиторов ФНО сообщалось о случаях развития лейкоза. Так как риск развития лимфомы и лейкоза повышен у пациентов с РА с затянувшимся высокоактивным воспалительным процессом, то оценка риска затруднена.
В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все случаи, отмечавшиеся при терапии ингибиторами ФНО, были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона, некоторые — у пациентов с ЯК. Большинство из них отмечались у подростков или молодых взрослых мужчин. Почти все эти пациенты получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и голимумаба. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли
В контролируемых клинических исследованиях препарата голимумаба II и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе голимумаба и контрольной группе.
В клиническом исследовании, оценивавшем применение голимумаба у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших голимумаб, встречались чаще, чем в контрольной группе (см. «Побочные действия»). Значимость данного факта не установлена.
В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-α, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ зарегистрирована бóльшая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с высоким риском ее развития, например хроническим курильщикам.
Дисплазия/рак толстой кишки
Неизвестно, влияет ли терапия голимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с ЯК, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например пациенты с затянувшимся ЯК или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию, в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов с впервые выявленной дисплазией, принимающих голимумаб, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.
Злокачественные новообразования кожи
У пациентов, получавших блокаторы ФНО-α, в т.ч. голимумаб, сообщалось о случаях развития меланомы. Сообщалось о случаях развития карциномы Меркеля у пациентов, получавших другие блокаторы ФНО-α (не голимумаб). Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.
Застойная сердечная недостаточность
При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине застойной сердечной недостаточности.
Действие голимумаба не изучалось у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена (см. «Противопоказания»).
Неврологические нарушения
Применение ингибиторов ФНО, включая голимумаб, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск лечения ингибиторами ФНО перед назначением голимумаба. В случае развития таких заболеваний терапия голимумабом должна быть прекращена.
Хирургическое лечение
Данные по безопасности применения голимумаба у пациентов, получающих хирургическое лечение, в т.ч. артропластику, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный T_1/2. При выполнении операций пациентам, получающим терапию голимумабом, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная терапия в случае их возникновения.
Иммуносупрессия
Существует потенциальная вероятность воздействия ингибиторов ФНО, включая голимумаб, связанная с блокадой воспаления и модуляцией клеточного ответа, опосредуемых через ФНО-α, на иммунитет против инфекций и опухолей.
Аутоиммунные процессы
Относительный дефицит ФНО-α на фоне терапии ингибиторами ФНО может приводить к развитию аутоиммунных процессов. При появлении клинических симптомов волчаночноподобного синдрома и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия голимумабом должна быть прекращена.
Сочетанное применение голимумаба и анакинры
Сочетанное применение анакинры и другого ингибитора ФНО, этанерцепта, в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту. Вследствие характера побочных действий, наблюдаемых при этой комбинированной терапии, аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии анакинрой и другими ингибиторами ФНО. В связи с этим сочетанное применение голимумаба и анакинры не рекомендуется.
Сочетанное применение голимумаба и абатацепта
В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Ввиду характера побочных явлений, наблюдаемых при комбинированной терапии ингибиторами ФНО и абатацептом, комбинация голимумаба и абатацепта не рекомендуется.
Совместное применение с другими биологическими ЛС
Недостаточно данных относительно совместного применения голимумаба и других биологических ЛС, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение голимумаба с данными ЛС не рекомендуется ввиду возможного увеличения риска развития инфекций.
Перевод с другого биологического ЛС
Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического ЛС на другой, т.к. перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития инфекций.
Гематологические реакции
В ходе постмаркетингового исследования имелись сообщения о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая голимумаб. Необходимо соблюдать осторожность при лечении голимумабом пациентов с цитопенией или наличием серьезных случаев цитопении в анамнезе. Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.
Аллергические реакции
В постмаркетинговом исследовании голимумаба описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические. Часть случаев описана после первого введения голимумаба. В случаях развития анафилактических реакций или иных серьезных аллергических реакций применение голимумаба должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA - B.
Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях голимумаб не оказывал прямое или непрямое нежелательное действие на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано (см. «Противопоказания»).
Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела - ингибиторы ФНО определялись в течение до 6 мес в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавшими терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 мес от последнего введения голимумаба матери.
Неизвестно, выделяется ли голимумаб с молоком у людей и абсобируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и поскольку человеческие Ig экскретируются с грудным молоком грудное вскармливание в течение как минимум 6 мес после последней инъекции противопоказано.
Влияние на фертильность. Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность.

Ревматоидный артрит (в комбинации с метотрексатом):
- активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, оказался неадекватным;
- тяжелый, активный и прогрессирующий ревматоидный артрит у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.
Применение голимумаба в комбинации с метотрексатом задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Голимумаб может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.
Псориатический артрит
Активный и прогрессирующий псориатический артрит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на терапию БПВП (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом). Применение голимумаба задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.
Анкилозирующий спондилит
Тяжелый, активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.
Язвенный колит
Среднетяжелый и тяжелый активный язвенный колит у взрослых пациентов, при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Фармакодинамика
Механизм действия
Голимумаб - человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы антиген-антитело как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНО-α человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах, в т.ч. псориатическом артрите (ПсА) и анкилозирующем спондилите (АС). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.
Фармакодинамические свойства
Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.
Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я нед) после введения первой дозы и сохранялись до 24-й нед. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й нед. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.
Фармакокинетика
Всасывание. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее Т_max составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам сывороточная C_max составила (3,1±1,4) мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После п/к введения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.
Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность дозы 50 или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.
Распределение. После однократного в/в введения средний V_d составил (115±19) мл/кг.
Выведение. Системный клиренс голимумаба составил (6,9±2) мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или язвенным колитом (ЯК) составил (12±3) сут.
У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб п/к в дозе 50 мг каждые 4 нед, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й нед. При сочетанном применении метотрексата и п/к введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 нед средняя равновесная сывороточная C_min составила приблизительно (0,6±0,4) мкг/мл у пациентов с активным РА, несмотря на терапию метотрексатом, приблизительно (0,5±0,4) мкг/мл у пациентов с активным ПсА и приблизительно (0,8±0,4) мкг/мл у пациентов с АС.
У пациентов с РА, ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, равновесные C_min голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывало влияние на кажущийся клиренс голимумаба.
После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 или 100 мг каждые 4 нед) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 или 100 мг голимумаба п/к каждые 4 нед во время поддерживающей терапии сывороточная C_min в равновесном состоянии составляла приблизительно (0,9± 0,5) и (1,8±1,1) мкг/мл соответственно.
У пациентов с ЯК, получавших голимумаб п/к по 50 или 100 мг каждые 4 нед, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимый эффект на равновесные C_min голимумаба.
Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением равновесных сывороточных C_min голимумаба.
Линейность. У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.
Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.