Ультибро Бризхалер капс.с пор. для инг.в компл. с устр. для инг.Бризхалер 50мкг+110мкг №30

Описание

• Условия хранения

  Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

• Взаимодействие с другими препаратами

  Симптомы
  У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро® Бризхалер® в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у 4 пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 сек (9 сокращений).
  Предполагается, что передозировка препарата Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.
  Передозировка гликопиррония бромида: у пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз/сут в течение 4 недель переносилось хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%). Cmax и AUC после в/в введения гликопиррония бромида в дозе 150 мкг у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем Cmax и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.
  Передозировка индакатерола: после однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.
  Лечение
  Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациента следует госпитализировать. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

• Состав

  гликопиррония­ основание 50 мкг,
  что соответствует гликопиррония бромиду 63 мкг
  индакатерола основание 110 мкг,
  что соответствует индакатерола малеату 143 мкг
  Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 24.757 мг, магния стеарат - 37 мкг.
  Состав капсулы: гипромеллоза - 45.7 мг, вода - 2.7 мг, каррагинан - 420 мкг, натрия хлорид - 180 мкг.
  Состав черных чернил: шеллак, краситель железа оксид черный (E172), пропиленгликоль, калия гидроксид, вода.
  Состав синих чернил: шеллак, индигокармин (E132), пропиленгликоль, титана диоксид.

• Побочное действие

  Нежелательные явления при применении препарата Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых нежелательных явлений, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших препарат Ультибро® Бризхалер®, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).
  У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендуемых дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе применения плацебо.
  Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применялся 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
  Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.
  Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.
  Со стороны обмена веществ: нечасто - сахарный диабет и гипергликемия.
  Психические нарушения: нечасто - бессонница.
  Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия.
  Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома1.
  Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.
  Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение.
  Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.
  Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, кожный зуд.
  Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах и костях; нечасто - мышечный спазм, миалгия.
  Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.
  Прочие: часто - лихорадка1, боль в грудной клетке; нечасто - периферический отек, усталость.
  1 - новые нежелательные явления, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро® Бризхалер® и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности.
  На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие нежелательные явления.
  Со стороны дыхательной системы: нечасто - парадоксальный бронхоспазм.
  Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэнтерит.
  Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях.
  Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций
  Из нежелательных явлений, типичных для м-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0.6% в группе применения препарата Ультибро® Бризхалер® против 0.3% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро® Бризхалер® это нежелательное явление отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухость во рту тяжелой степени выраженности не отмечалась.
  Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности. Некоторые серьезные нежелательные явления, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены в качестве нежелательных явлений на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро® Бризхалер® реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 0.1%, (0% в группе применения плацебо) и 0.4% (0.3% в группе применения плацебо) соответственно.
  У пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших Ультибро® Бризхалер®, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3.5% (2.8% в группе применения плацебо).
  Нежелательные явления, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна - ангионевротический отек.
  Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

• Передозировка

  Симптомы
  У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро® Бризхалер® в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у 4 пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 сек (9 сокращений).
  Предполагается, что передозировка препарата Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.
  Передозировка гликопиррония бромида: у пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз/сут в течение 4 недель переносилось хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%). Cmax и AUC после в/в введения гликопиррония бромида в дозе 150 мкг у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем Cmax и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.
  Передозировка индакатерола: после однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.
  Лечение
  Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациента следует госпитализировать. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

• Способ применения и дозы

  Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), входящего в комплект. Препарат нельзя принимать внутрь.
  Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением.
  Рекомендуемая доза препарата Ультибро® Бризхалер® составляет 110 мкг + 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз/сут. Ингаляцию препарата проводят ежедневно в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно быстрее. Не следует принимать более 1 дозы препарата в сутки.
  При назначении препарата Ультибро® Бризхалер® пациента следует проинструктировать о правильном использовании устройства для ингаляций.
  При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.
  Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет.
  У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведения гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
  У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.
  Указания по применению устройства для ингаляций
  Каждая упаковка препарата Ультибро® Бризхалер® содержит одно устройство для ингаляций (бризхалер) и блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.
  Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь.
  Устройство для ингаляций, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.
  Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только бризхалер.
  Не следует использовать капсулы препарата с каким-либо другим устройством для ингаляций и, в свою очередь, не следует использовать бризхалер для ингаляции других препаратов.
  Через 30 дней использования бризхалер следует выбросить.
  Инструкция по применению устройства для ингаляций
  1. Снять крышку.
  2. Открыть устройство для ингаляций, для чего следует крепко взять его за основание и наклонить мундштук.
  3. Отделить один блистер от блистер-упаковки, оторвав ее по перфорации. Взять один блистер и снять с него защитную пленку, чтобы высвободить капсулу.
  4. Вытереть руки насухо и вынуть капсулу из блистера. Не следует глотать капсулу.
  5. Положить капсулу в камеру для капсул. Не следует класть капсулу непосредственно в мундштук.
  6. Плотно закрыть бризхалер. Когда он закроется до конца, должен раздаться щелчок.
  7. Следует удерживать бризхалер в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Одновременно нажать до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться щелчок. Не следует нажимать на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза.
  8. Полностью отпустить кнопки бризхалера с обеих сторон.
  9. Перед тем как вставить мундштук в рот, следует сделать полный выдох. Не следует дуть в мундштук.
  10. Вложить мундштук бризхалера в рот и плотно сжать губы вокруг него. Держа бризхалер рукой, сделать быстрый равномерный максимально глубокий вдох. Не следует нажимать на кнопки прокалывающего устройства.
  11. Когда пациент делает вдох через устройство для ингаляций, должен раздаться характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Пациент может почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если дребезжащего звука не слышно, это может означать, что капсула застряла в камере бризхалера. В этом случае следует открыть бризхалер и аккуратно освободить капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не следует нажимать на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости следует повторить этапы 9 и 10.
  12. Если при вдыхании пациент услышал характерный звук, необходимо задержать дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и в это же время вынуть мундштук изо рта. После этого сделать выдох. Затем следует открыть бризхалер и посмотреть, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, необходимо закрыть бризхалер и повторить этапы 9-12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за 1 или 2 ингаляции. У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель. Если появляется кашель, не следует волноваться. Если порошка в капсуле не осталось, значит, пациент получил полную дозу препарата.
  13. После того как принята суточная доза препарата Ультибро® Бризхалер®, следует, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу, постучав по устройству для ингаляций, и выбросить ее. Опустить мундштук бризхалера и закрыть его крышкой. Не следует хранить капсулы в бризхалере.
  Памятка для пациента
  Не следует глотать капсулы с порошком для ингаляций.
  Необходимо использовать только бризхалер, находящийся в упаковке.
  Капсулы следует хранить в блистере и извлекать непосредственно перед использованием.
  Никогда не следует вкладывать капсулу в мундштук бризхалера.
  Не следует нажимать на прокалывающее устройство более одного раза.
  Никогда не следует дуть в мундштук бризхалера.
  Следует всегда прокалывать капсулу до ингаляции.
  Не следует мыть бризхалер, необходимо хранить его сухим.
  Не следует разбирать бризхалер.
  Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул следует всегда использовать новый бризхалер, находящийся в упаковке.
  Не следует хранить капсулы в бризхалере.
  Необходимо всегда хранить блистеры с капсулами и бризхалер в сухом месте.
  Дополнительная информация
  В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот. Пациенту не следует волноваться, если он вдохнул содержимое капсул или проглотил.
  Если пациент проколол капсулу более одного раза, возрастает риск ее разламывания.
  Как чистить бризхалер
  Следует чистить бризхалер 1 раз в неделю. Мундштук протирают снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не следует использовать воду для чистки бризхалера, необходимо сохранять его сухим.

• Противопоказания

  — повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;
  — возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
  — непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
  Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

• Меры предосторожности

  С осторожностью
  Несмотря на то, что клинически значимого влияния на сердечно-сосудистую систему препарата Ультибро® Бризхалер® в терапевтической дозе не выявлено, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС (в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (Q-T скорректированный > 0.44 с)), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, синдромом врожденного удлинения интервала QT.
  Следует с осторожностью применять препарат Ультибро® Бризхалер® у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, антибиотики группы макролидов, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у пациентов, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие бета2-адреномиметиков.
  Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа. Препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет.

• Особые указания

  Препарат Ультибро® Бризхалер® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.
  Препарат Ультибро® Бризхалер® предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
  Реакции гиперчувствительности
  На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата Ультибро® Бризхалер®, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.
  Бронхиальная астма
  В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро® Бризхалер® у больных с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы. При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.
  Парадоксальный бронхоспазм
  В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро® Бризхалер® не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющие угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро® Бризхалер® следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
  М-холиноблокирующий эффект
  В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро® Бризхалер®, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.
  Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи
  В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.
  Влияние бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему
  β2-адренорецепторы представлены, главным образом, в гладкой мускулатуре бронхов, сердце человека содержит преимущественно β1-адренорецепторы. Однако на долю β2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10% до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют β2-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД). В случае возникновения нежелательных явлений при применении препарата Ультибро® Бризхалер® может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие изменения на ЭКГ: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.
  Гипокалиемия
  У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.
  Гипергликемия
  При ингаляции бета2-адреномиметиков в высоких дозах возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат в рекомендуемых дозах, отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии (4.1%) по сравнению с группой плацебо (2.3%). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.
  Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
  Препарат Ультибро® Бризхалер® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности (работа с движущимися механизмами и другие), требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Применение при беременности и в период лактации

  Данных о применении препарата Ультибро® Бризхалер® у беременных не имеется. Данные о применении у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют.
  В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов препарата Ультибро® Бризхалер®, применяемого в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 мин после однократной в/м инъекции гликопиррония бромида в дозе 0.006 мг/кг женщинами, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при п/к введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.
  В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро® Бризхалер® у беременных женщин, препарат можно применять во время беременности только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
  Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.
  Неизвестно, выделяются ли гликопиррония бромид и/или индакатерол с грудным молоком у женщин. Однако и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро® Бризхалер® у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
  Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

• Показания к применению

  — длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

• Фармакокинетика

  Всасывание
  Ультибро® Бризхалер®
  После ингаляции препарата Ультибро® Бризхалер® среднее время достижения Cmax гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида в отдельности.
  По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро® Бризхалер®, соответствует применению индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро® Бризхалер® составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида - около 40%.
  Гликопиррония бромид
  После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 пг/мл и 8 пг/мл, соответственно.
  Индакатерол
  Среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. Css вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз/сут в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2.9 до 3.8.
  Распределение
  Гликопиррония бромид
  После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л, объем распределения в терминальной фазе (Vz) - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл.
  Индакатерол
  После в/в введения Vz индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.
  Метаболизм
  Гликопиррония бромид
  In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Cmax и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
  Индакатерол
  При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.
  Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).
  Выведение
  Гликопиррония бромид
  Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
  Индакатерол
  Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы).
  Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).
  AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.
  Линейность/нелинейность
  Гликопиррония бромид
  У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
  Индакатерол
  Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.
  Фармакокинетика у особых групп пациентов
  Ультибро® Бризхалер®
  Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC препарата Ультибро® Бризхалер®.
  Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
  Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
  Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.
  Гликопиррония бромид
  Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония бромида.
  Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.
  Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ >30 мл/мин/1.73 м2), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.
  Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.
  Индакатерол
  Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.
  Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
  Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
  Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

• Фармакологическое действие

  Комбинированный бронходилатирующий препарат длительного действия для ингаляционного применения. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.
  Гликопиррония бромид - ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении рецепторов подтипов М1 и М3, по сравнению с рецепторами потдипа М2. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями.
  Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным Т1/2 препарата после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением.
  Индакатерол - селективный бета2-адреномиметик ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.
  Поскольку плотность М3-холинорецепторов и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.
  Эффект препарата Ультибро® Бризхалер® наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 мл и 380 мл (р<0.001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 мл и 520 мл (р<0.001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).
  На основании проведенных клинических исследований было показано, что препарат Ультибро® Бризхалер® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

• Описание товара

  Капсулы с порошком для ингаляций твердые, размер No3, прозрачные, бесцветные, с маркировкой "логотип Новартис" черного цвета на крышечке и надписью "IGP110.50" синими чернилами над двойной синей полосой на корпусе; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

• Срок годности

  2 года

• Форма выпуска

  Капсулы с порошком для ингаляций твердые, размер No3, прозрачные, бесцветные, с маркировкой "логотип Новартис" черного цвета на крышечке и надписью "IGP110.50" синими чернилами над двойной синей полосой на корпусе; содержимое капсул - порошок белого или п